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II/ Action de la Morphine sur l’organisme

      Dans cette partie nous allons nous intéresser à l’effet antalgique de la morphine. En effet on constate qu’après injection de morphine, le sujet ne ressent plus de douleur. On peut alors se demander où et comment cette substance agit-elle précisément dans notre organisme ? Pour répondre, il est nécessaire d’étudier avant plus en détail le fonctionnement de la douleur.

1) Le mécanisme de la douleur


      D’après l’IASP (International Association for the Study of Pain) : « La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à une lésion tissulaire réelle ou potentielle, ou décrite en des termes évoquant une telle lésion ».


Mais a quoi peut-elle servir ?

Il existe une maladie génétique extrêmement rare, l’analgésie congénitale ou le sujet ne ressent aucune douleur. On pourrait croire qu’il s’agit d’un avantage, or c’est tout le contraire, puisque ces personnes se brûlent, se mutilent, se fracturent fréquemment. Ainsi elles ne sont pas « informées» de la gravité de leur état, c’est pourquoi elles ont une durée de vie très courte. Cette étude de cas montre bien l’aspect indispensable a notre survie de la douleur, même si désagréable.

C’est grâce à elle que nous avons des réflexes, qu’ils soient conscients, comme enlever son doigt d’une flamme alors qu on y prête pas attention, ou inconscient, comme la libération d’anticorps lors d’une lésion par exemple, ce qui permet d’éviter une infection et permet ainsi de protéger l’organisme.


Mais comment cette sensation est elle perçu ?

On constate chez les malades atteints de l’analgésie l’absence de certaines fibres nerveuses par rapport à un sujet sain. On en déduit que, comme toutes sensations, la douleur est perçue via les nerfs, donc le système nerveux.

      a-Le système nerveux


Le système nerveux est un système en réseau formé des organes des sens, des nerfs, du cerveau, de la moelle épinière, etc ... Il coordonne les mouvements musculaires, contrôle le fonctionnement des organes, véhicules les informations sensorielles et motrices vers les effecteurs et régule les émotions et l'intellect.

Chez les vertébrés on distingue traditionnellement :

  • Le système nerveux central:

Il reçoit les informations apportées par le système nerveux périphérique, les traite à différents niveaux (cf. annexe n°1) et renvoie des ordres moteurs qui repartent par le système périphérique.

(www.vidaldelafamille.com)


  •  Le système nerveux périphérique
     

Il a pour mission :

  - d’apporter les informations au système nerveux central, via des cellules sensorielles ou « voie afférente » sensible à la pression, à la température, à la douleur ou à l’étirement (pour les muscles)

  - de transmettre les ordres donnés par le système central aux organes chargés de les exécuter, via des cellules effectrices, où « voie efférente ».

(Le sytème nerveux, J.Poirier)

Cette organisation de transport est valable autant :

   -pour les relations avec le monde extérieur grâce à des organes sensoriels comme les yeux (on parle alors de système somatique, ou cérébro-spinal).

  -pour le contrôle du milieu interne, involontairement (on parle alors de système autonome, ou végétatif). Il est lui-même souvent découpé en 2 sous systèmes :

(ortho) sympathique d’une part, qui va accélère la fréquence cardiaque, dilate la pupille etc.… et parasympathique d’autre part, qui va ralentir la fréquence cardiaque, rétrécir la pupille etc, ...). (cf.Annexe n°2)


 (fichier pdf « neuroscience et comportement » par le professeur R.Villet)

      Malgré ces subdivisions, il faut garder à l’esprit que le système nerveux reste un tout, et sont seulement distinguées par leur répartition anatomique et leurs subtilités fonctionnelles qui les distingue et rendent ce « découpage » légitime.

On peut résumer son fonctionnement par réception, intégration et émission.

Après avoir étudié cette organisation, on peut se demander comment l’information nerveuse circule-t-elle ?

Reprenons l’exemple des cas d’analgésie congénitale. On constate parfois l’absence de certaines fibres nerveuses. On en déduit qu’elles jouent un rôle dans cette transmission. Lorsqu’on observe les cellules composant les nerfs, appelées neurones, on constate une structure très particulière. On peut alors se demander comment les différentes structures du neurone permettent-t-elles le passage de l’influx nerveux ?



  • On partdu principe que l’influx nerveux est un stimulus électrique. Pour pouvoir conduire le courant, le neurone doit être polarisé. On mesure alors l’intensité à l’intérieur de la fibre, puis à l’extérieur grâce à une micro électrode (0.05µm de diamètre). On constate une différence de -70 mV : l’intérieur est chargé négativementet l’extérieur positivement, c’est le potentiel de repos, le neurone est donc bien polarisé.

On voit ci-dessous qu’il y a une différencede concentrationen ion entre les 2 milieux, d’où la différence d’intensité. Cette différence est due à un phénomène de « pompe Na+-K+ » à travers la membrane.

(www.colvir.net)

  • On mesure maintenant l’intensité en fonction du temps lors d’un passage d’un influx nerveux, voici ce que l’on obtient :

On observe une intensité constante (mais négative), c’est le potentiel de repos, puis l’intensité augmente brusquement (Dépolarisation), pour ensuite redescendre (Repolarisation) jusqu'àune valeur inférieure au potentiel de repos (Hyperpolarisation), puis se restabilise :c’est le potentiel d’action.


  • On suppose que cette variation de potentiel est due à une variation de la concentration en ion. En effet, on remarque des canaux ioniques à travers la membrane de la cellule, mais spécifiques pour chaque ion. Ce transfert ce fait par ces canaux, qui s’ouvrent au passage de l’influx. Mais comme les canaux Na+ s’ouvrent plus vite, ils sont les 1ers à passer à l’intérieur de la cellule, d’où une hausse brutale de l’intensité,apaisée ensuite par l’arrivé des autres ions jusqu’au retour à «  la normale ».

Voici une animation permettant de bien comprendre ce phénomène(même si en anglais):

http://highered.mcgraw-hill.com/olcweb/cgi/pluginpop.cgi?it=swf::535::535::/sites/dl/free/0072437316/120107/anim0013.swf::Voltage%20Gated%20Channels%20and%20the%20Action%20Potential#http://highered.mcgraw-hill.com/olcweb/cgi/pluginpop.cgi?it=swf:

Remarque : On voit un « seuil » a environ -50mV, sil’influx ne le dépasse pas, il n’y a pas de dépolarisation, et donc pas de propagation de l’influx (loi du tout ou rien).

  • De plus l’ouverture d’un canaux provoque celle du suivant, ce qui provoque une sorte de réaction en chaîne : l’influx nerveux est conduit via le neurone. En outre les premiers canaux à s’ouvrir se trouvent au niveau du cône d’émergence (voir schéma), on en déduit donc que l’influx a pour sens de propagation dendritecorps cellulaire axone.

Remarque : Certains neurones sont recouverts d’unegaine de myéline qui est résistante, le courant passe donc par-dessous, seulement à l’intérieur du neurone, d’où une plus grande rapidité.Cette rapidité va avoir un rôle à jouer dans la propagation de la douleur.

 

(www.colvir.net)

  • On a vu que l’influx circulait jusqu’au bout du neurone. On sait aussi que les neurones sont mit « bout à bout » pour former notre système nerveux, on peut donc se demander comment se fait la transmission entre deux neurones, soit entre l’extrémité d’un axone et d’une dendrite ?

Cette « connexion » se fait au niveau d’une structure particulière : la synapse.

    On distingue celles électriques (rare chez l’homme) de celles chimique, qui se servent d’une substance chimique, ou neurotransmetteurs, pour transmettre le courant. Il existe une cinquantaine de neurotransmetteurs, tous aux propriétés différentes et plus ou moins démontrés aujourd’hui, nous verrons plus loin ceux impliquées dans la transmission de la douleur.

Voici un schéma permettant de comprendre comment la synapse fonctionne :

(http://neurobranches.chez-alice.fr/)

a-Synthèse et b- Stockage du neurotransmetteur dans des vésicules synaptiques

c-Arrivée du potentiel d’action

d-Potentiel d’action avec échange d’ions a travers des canaux ioniques

e- Rentrée d’ions calcium dans la synapse…

f-…ce qui provoque la libération du neurotransmetteur de l’élément présynaptique dans la fente synaptique, par un phénomène d’exocytose.

g-Le neurotransmetteur va se lier sur l’élément post synaptique a des récepteurs qui lui sont spécifiques (structure spatiale complémentaire)

h-Cette fixation entraîne l’ouverture de canaux ioniques : les ions contenus dans la fente synaptique rentrent dans l’élément post-synaptique

i-Ce qui entraîne une dépolarisation, soit la génération d’un Potentiel Post-Synaptique Excitateur (PPSE) ou Inhibiteur (PPSI) selon la nature de l’ion.


             L’exocytose :

 

(http://fr.wikipedia.org/wiki/Neurone)     

Pour résumer, le stimulus va circuler via les neurones (dendrite-corps cellulaire ou soma-axone-synapse) vers le système nerveux central, jusqu ‘au cerveau et à des aires d’intégrations qui vont traiter l’information et la renvoyer toujours via les neurones jusqu’aux organes effecteurs concernés.

(fichier pdf « neuroscience et comportement » par le professeur J.Lehouelleur)

Toute cette étude va nous permettre de mieux comprendre le mécanisme de la douleur, puisque ce message est transmis selon le même principe.

      b-Le message de la douleur


On constate qu’il faut en général une lésion tissulaire pour créer une sensation douloureuse (comme une brulure ou une piqure par exemple, on laisse ici de coté les douleurs telles que migraine ou douleur du « membre fantome » qui sont originaires de mécanismes psychologiques encore mal connues). On en déduit que des récepteurs sensibles à la douleur se situent sur ces tissus, on les apelle de nocicepteurs. Ce sont en fait les terminaisons libres de neurones dont la stimulation génère un message nerveux.


Quelles sont les voies nerveuses empruntées par ce message ?

On « marque » un neurotransmetteur intervenant dans la transmission de la douleur, puis on le trace dans le circuit. Pour vérifier si ce sont bien les neurones transmettant ce message, on regarde leur potentiel d’action lors d’une stimulation du nocicepteur.

Après le stimulus, le potentiel d’action va remonter un premier neurone (protoneurone) jusqu ‘à la corne postérieur de la colonne vertébrale, puis va passer par un deuxième neurone (deutoneurone, ou spino-thalamique) jusqu au thalamus, et enfin un dernier neurone va se projeter sur les aires sensitives et motrices du cortex cérébral (= dans la zone cérébrale primaire de la sensibilité consciente ou somesthésique), transformant ainsi ce signal en souffrance.
 

Il passe par 2 types de fibres :

 -Les fibres A, delta, myélinisées (4-30 m/s)

 -Les fibres C, non myélinisés, conduisant donc l’influx moins rapidement (environ 2m/s), et responsables de douleur plus longues et plus fortes.

C'est la voie « extralemniscale »

 

(http://www.inrp.fr)

→On sait que les neurotransmetteurs ont des propriétés spécifiques. Mais quels sont ceux qui jouent un rôle dans la transmission du message de la douleur ?

Pour trouver ces neurotransmetteurs, on peut utiliser une technique de marquage, puis on observe où se concentre le neurotransmetteur marqué. Ici c’est la substance P (un peptide composé de 11 acides aminés=Arg-Pro-Lys-Pro-Glu-Glu-Phe-Phe-Gly-Leu-Met) qui est marquée par immunoperoxydase, et localisé en brun foncé :

-On la retrouve bien au niveau de la corne dorsale où passe le message, de plus son injection dans une moelle épinière de rat provoque la hausse des potentiels d’action à ce niveau. On en déduit que la substance P est un neurotransmetteur de la douleur. (cf annexe n°3).

-Plus récemment on a découvert que le glutamate, ou acide glutamique (constitué d’une chaîne de 20 acides aminés), joue lui aussi un rôle dans la transmission du message douloureux grâce a la technique schématisée ci-contre (on injecte une substance grâce à une micropipette et on mesure les potentiels d’action grâce a une microélectrode)

-En revanche si l’on injecte de la sérotonine (« 5-hydroxy-tryptamine »= »5-HT ») on n’observe aucun potentiel, même lors d’une stimulation. On en conclut qu’elle inhibe la transmission de la douleur. En fait, elle inhibe l’action de la substance P.


→On vient de constater qu’une substance modérait la sensation douloureuse. Mais y’a-t-il un véritable contrôle de la douleur ?


-Le contrôle spinal : Le message une fois transmis a la corne postérieur de la moelle par le 1er neurone subit le premier grand contrôle, celui de la porte médullaire, ou « gate-control ». Là, un petit inter neurone inhibiteur (activé par intermédiaire des fibres A alpha et bêta et libérant de la sérotonine) bloque le message nociceptif avant que ne soit excité le 2eme neurone.

-On retrouve le même principe un peu plus en haut dans la corne (contrôle supra-spinal) qui lui est activé par un ordre du cerveau (on parle d’inhibiteur « descendant », ce phénomène est encore mal connu)

(http://www.inrp.fr)

Finalement à ce niveau on a inhibition de la douleur. On peut donc supposer que la morphine agit entre autre à ce niveau puisqu’elle inhibe la douleur. En étudiant les substances intervenant dans cette inhibition, on réussira à déterminer son mode d’action.

2) Le mode d’action de la morphine


Mise en évidence de l’action analgésique de la morphine (même principe que pour la découverte du glutamate).

(http://www.inrp.fr)

On constate qu’après injection de morphine, l’individu ressent moins la décharge qui lui est infligée (puisque l’intensité retombe presque à 0, alors que celle du témoin est à 50mV). On en conclut que la morphine à bien une action analgésique, mais on constate aussi qu’après injection de naloxone, la morphine n’a plus aucun effet. Or le naloxone a la particularité de se fixer sur des récepteurs synaptiques bien spécifiques, les récepteurs opioïdes. Si ces récepteurs sont « occupés » la morphine ne eut plus agir. On en conclut que la morphine agit en se fixant sur ces récepteurs.

Quels sont ces récepteurs opioides ?

En les rendant radioactifs, on peut utiliser une technique d’imagerie pour les localiser :

                          

                             ↑  Au niveau du cerveau (Thalamus) ↑                       Au niveau de la corne dorsale ↑

 

 

 

Au niveau d’un neurone médullaire nociceptif  ↑

Si ces récepteurs sont déjà là, on peut supposer qu’il existe déjà des substances endogènes ayant une affinité avec eux (rappelons que la morphine est une molécule étrangère a l’organisme). Ce sont les enképhalines ou endomorphines (=peptides: Met Enképhaline ( Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) et Leu enképhaline (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu). Ce sont eux qui sont employés par les inter neurones inhibiteurs cités plus haut.

Ce schéma montre la similitude dans la structure tridimensionnelle entre morphine et endomorphine, ce qui leur permet de se fixer sur leurs récepteurs spécifiques :

On distingue 3 sortes de récepteurs opioïdes (que nous avons regroupé avec leurs caractéristiques dans un tableau, cf annexe n°5)


La morphine est un agoniste des récepteurs c'est-à-dire qu’elle possède une partie ayant une affinité avec ces récepteurs et qu’en s’y liant elle produit un effet. En se fixant sur ces récepteurs, elle va bloquer le message nociceptif.

 


→Après avoir vu la localisation de l’action de la morphine, on peut se demander comment agit-elle sur l’organisme ?

Elle agit au niveau des différents neurotransmetteurs intervenant dans la régulation de la douleur :

-Lors d’une interaction avec le récepteur mu de la zone présynaptique au niveau des fibres afférentes A et C, la morphine va bloquer la libération de la substance P, diminuant ainsi la fréquence de messages nociceptif et donc la baisse de la sensation douloureuse.

-Elle provoque aussi un effet euphorisant qui aide psychologiquement a faire abstraction de la douleur. En effet l’activation de ces récepteurs influencent la probabilité d'ouverture de canaux ioniques Ca2+ ce qui leur permet par exemple de diminuer l'excitabilité des neurones (=diminution d'activité de ces neurones par hyperpolarisation en postsynaptique). Cette baisse d'excitabilité serait à l'origine de l'effet euphorisant des opiacés (récepteurs mu et delta).

-Elle provoquerait une diminution de la quantité de GABA relâché. Or le GABA, qui est un des principaux neurotransmetteurs de l’organisme, diminue normalement la quantité de dopamine relâchée. La concentration de dopamine (=neurotransmetteur euphorisant) augmente provoquant une sensation de plaisir (provoquée par le système dit « de récompense »).


Cette action s’exerce donc au niveau spinal, mais aussi au niveau :

  • supra-spinal (en bloquant l’action des CIDN, ou Contrôles Inhibiteurs Diffus déclenchés par des stimulations Nociceptives qui doivent normalement donner la priorité au message nociceptif plutôt qu au message de la sensation du toucher, dit « somosthétique »),
  • au niveau périphérique (où le mode d’action est encore mal connu)
  • et en fin au niveau du cerveau en collaboration avec le système de la récompense et limbique. 

 

 Finalement nous avons vu que la morphine agissait généralement au niveau des différents systèmes de contrôle de la douleur. Nous n’avons pu étudier son mode d’action qu’après avoir acquis des bases sur le système nerveux, d’où l’importance de la première sous partie. Après avoir déterminé comment la morphine agissait contre la douleur, nous allons maintenant voir comment ces propriétés sont utilisées dans le cas d’un patient souffrant.

 

 

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